Dante

o protagonista dos jogos anteriores é o primeiro chefe do jogo,você luta contra ele no tutorial do jogo e no final da fase 10 onde ele abusa da inteligência e quase sempre copia seu movimentos.

Berial

 é um centauro de fogo com cabeça de touro ele aparece nas fases 2 e 19 para nero e na fase 16 para dante.Derrotando ele com Dante você ganha a arma branca Lúcifer que joga mini-espadas explosivas.Ele usa bastante ataque de longa distancia.

Bael

é um sapo que usa poderes de gelo,derrotando ele com Nero você ganha a habilidade de descobrir objetos e missões ocultas.Ele aparece nas fases 4 e 19.

Daegon

irmão de Bael,tem as mesmas características que Bael,porem com algumas partes vermelhas,enquanto as de Bael é azul.Só é enfrentado por Dante que ganha a Pandora Box.

Echidna

 é um dragão-serpente fêmea que cuida da floresta.É uma oponente rápida e ágil que ataca tanto de perto como de longe,após bater muito nela,ela se transforma em um estilo muito poderoso agora ela pode jogar ovos que explodem.Derrotando ela com Nero você ganha uma habilidade de destruir plantas que atrapalham seu caminho e derrotando com o dante ganha a armadura Gilgamesh que te da a possibilidade da luta mano a mano.Ela aparece para Nero nas fases 7 e 19 e para dante na fase 13.

Angelo Credo

 é irmão de Kyrie e tem a missão de matar Nero.Ele é humano mas vira um tipo de anjo-demonio.Possui uma Espada que pode ser arremessada e um escudo bem resistente que é absorvido por Nero que o dá a habilidade de usar inimigos como escudo.Ele morre após tentar ajudar Nero a escapar do Salvador na fase 11.Você luta contra ele na fase 8.

Angelo Agnus

assim como Credo vira um demônio,mas parecido com um Besouro,Agnus usa invocações de espadas demônios e tubarões e também pode sugar sua vida e transferir para a dele.Ele aparece para Nero na Fase 9 e Dante na fase 17.

Sanctus

é o líder da Ordem dos Cavaleiros Sagrados,porém ele na verdade é um tipo de Demônio Conjurador,ele captura Nero para alimentar a força do Salvador.Ele também é conhecido como Papa.

Salvador

é uma estátua viva, transformada pelo Papa para reinar sobre a cidade,é gigantesca e muito poderosa.Ele possui vários cristais pelo corpo,Dante destroi o cristal principal,que é o que fica no peito,e liberta Nero o devolvendo a Yamato para que ele possa derrotar o Papa.

Evil Sanctus

é o Papa só que em sua forma demôniaca,ele usa uma espada que estava no escritório de Dante.Assim como sua forma normal ele voa e usa um escudo,ele pode atirar vários meteoros,jogar raios vermelhos no chão e lançar sua espada com grande poder.

Falso Salvador

 é o papa só na forma do salvador,para derrota-lo basta bater com o braço de demônio de Nero quando ele te atacar.